Long ARN non-codant et inflammation dans la leucémie myéloïde aiguë : une nouvelle piste grâce à l’identification d’une boucle de retro-régulation.

Structures 2D et 3D du long ARN non codant PTTG1-1:1, prédites par le serveur web RNAfold (Image de LBMCC - Chateauvieux)

La leucémie myéloïde aiguë est un cancer à croissance rapide qui commence dans la moelle osseuse avant de passer dans le sang et qui se développe principalement à partir de cellules destinées à la production des globules blancs. Il n'existe toujours pas de traitement efficace pour de nombreuses hémopathies malignes, principalement parce que les mécanismes moléculaires sous-jacents ne sont pas encore entièrement compris. 

Nous savons qu'un taux élevé du facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor, TNF), une protéine à effet inflammatoire, est un mauvais facteur pronostic pour la survie dans les cas de leucémie myéloïde aiguë - il peut même favoriser la croissance et la survie des cellules cancéreuses. En revanche, les cytokines anti-inflammatoires ralentissent la progression de la maladie. Cela nous indique qu'un équilibre perturbé entre les médiateurs pro- et anti-inflammatoires pourrait causer la prolifération et la survie des cellules cancéreuses leucémiques. Mais comment, exactement ? L'une des pistes envisagées est l'effet du TNF-α sur un ARN long non codant (ARNlnc).

ARN long non codant et cancer

Les ARNlnc ont plus de 200 nucléotides et ne sont pas codants, ce qui signifie qu'ils ne conduisent pas à la production de protéines : quelle est, donc, leur intérêt biologique ? Des travaux récents ont montré qu'ils régulent à la fois l'expression des gènes et l'activité des protéines. Des données récentes ont également mis en évidence leur implication dans presque tous les processus biologiques, y compris le cancer et les maladies à médiation immunitaire. Le dysfonctionnement des ARNlnc a été impliqué dans le cancer du foie, le cancer du sein et le cancer colorectal, mais il y a eu des résultats contradictoires dans le cas de la leucémie myéloïde aiguë.

Un ARNlnc important dans la leucémie myéloïde aiguë : PTTG1-1:1 

En utilisant les données de la base de données BloodPool AML, des travaux récents du Dr Sébastien Chateauvieux, du Professeur Marc Diederich et de leurs collègues ont révélé qu'un ARNlnc spécifique, PTTG1-1:1, était près de trois fois moins exprimé chez les patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë. De plus, des taux de PTTG1-1:1 plus élevés étaient associés à un meilleur taux de survie. Cela pourrait-il signifier que le PTTG1-1:1 a un effet suppresseur sur la tumeur? 

Le Dr Chateauvieux et ses collègues se sont penchés sur cette question en examinant les effets de la surexpression et de la sous-expression du PTTG1-1:1. Des taux plus faibles de PTTG1-1:1 ont entraîné des taux plus élevés des marqueurs CD14 et CD11b des lignées de cellules cancéreuses. Une expression plus élevée de PTTG1-1:1 entraînait quant à lui une diminution de l’expression du CD15, un autre marqueur des cellules cancéreuses. Ces résultats pourraient indiquer que des taux de PTTG1-1:1 plus faibles favorise la prolifération des cellules cancéreuses, et que des taux de PTTG1-1:1 plus élevés diminuent la prolifération des cellules cancéreuses.

Quelles sont les causes des variations d’expression de PTTG1-1:1 dans la leucémie myéloïde aiguë ?

L'équipe du Dr Diederich a découvert que le PTTG1-1:1 était régulé par l'inflammation ; l'inflammation induite par le TNF-α induit une augmentation de l'expression du PTTG1-1:1 dans les lignées cellulaires leucémiques et les cellules sanguines des patients. L'enchaînement des événements proposé par l'équipe est que le TNF-α induit l'activité du NF-κB (un facteur de transcription qui régule les gènes liés à la réponse immunitaire), qui lui-même régule l’expression de PTTG1-1:1. Cela indique que les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë présentant un taux plus élevé de PTTG1-1:1 disposeraient d’une sorte de réponse immunitaire aux taux plus élevés de TNF-α.

L'inflammation n'est pas bonne dans la leucémie myéloïde aiguë, mais elle augmente l'expression du PTTG1-1:1, ce qui améliore le pronostic des patients. Les chercheurs ont donc souligné la possibilité que le PTTG1-1:1 régule les processus inflammatoires pour éviter le phénomène d’emballement de l'inflammation, par exemple en interrompant la signalisation NF-κB. De cette façon, la surexpression de PTTG1-1:1 observée chez certains patients de leucémie myéloïde aiguë pourrait réguler les niveaux d'ARNm inflammatoire pour initier une boucle de rétroaction négative de régulation.

Plus important encore, ces nouvelles découvertes soulignent le rôle important de l'ARNlnc dans la régulation des processus inflammatoires associés à la leucémie myéloïde aiguë, ce qui améliore les résultats cliniques.